Подробности

Категория: Психиатрия

Ученые открыли механизм развития шизофрении

Исследователи обнаружили, что один из генов иммунной системы, который статистически связан с повышенным риском развития шизофрении, может отвечать за удаление части связей между нервными клетками в процессе созревания мозга.

История гипотезы

В 1982 году доктор медицинских наук психиатр Ирвин Феинберг предложил  гипотезу, объясняющую механизм развития некоторых случаев шизофрении. Суть ее сводилась к тому, что в процессе развития заболевания основную роль играет  дефект механизма синаптического прунинга. 

Синаптический (нейрональный) прунинг (от английского to prune -  "подрезать ветви", "отсекать возможные решения", "сокращать") - процесс уменьшения количества синапсов или нейронов во время роста и развития мозга. Его смысл  - в повышении эффективности работы головного мозга путем удаления избыточных клеток и связей, несущих информацию, не являющуюся значимой. 

В детстве и юности в головном мозге происходит большая "перестройка" связанная именно с процессами нейронального и синаптического прунинга. Следствием ее является усиление и повышение точности передачи нервных импульсов в центральной нервной системе, способствующие, в итоге, адаптации человека в сложном мире. 

Ирвин Фейнберг предположил, что нарушение процесса прунинга в подростковом возрасте, если по ошибке было удалено слишком много синапсов и клеток, или они на самом деле были нужными, может приводить к глубоким изменениям в мыслях и поведении. Именно такие изменения и составляют клиническую картину шизофрении. 

Гипотеза Фейнберга чрезвычайно изящна, и в течение многих лет ученые пытались либо доказать, либо опровергнуть ее. 

Открытие: система комплемента

Не так давно в журнале "Nature" было опубликовано исследование, в котором исследователи обращают внимание на то, что ген, кодирующий производство компонента комплемента С4, связанного с повышенным риском развития шизофрении, также, участвует в механизме синаптического прунинга. 

Система комплемента - часть иммунной системы нашего организма. Комплемент помогает другим участникам иммунного ответа - таким как антитела и лейкоциты - в борьбе с чужеродными агентами, в частности, с болезнетворными микробами и тканевым "мусором". Компоненты системы комплемента, как оказалось, также участвуют в процессах нейропрунинга. 

Ранее у ученых не было прямых доказательств того, что компонент C4 связан с прунингом. Теперь большое всестороннее исследование, объединившее геномные исследования у людей, моделирование процессов на лабораторных мышах, а также посмертные исследования ткани человеческого мозга, проведенное Открытым институтом совместно с Гарвардской школой медицины, обнаружило эту связь.

Исследования

Группа исследователей во главе с доктором медицинских наук Стивеном Маккарроллом, руководителем генетического направления при Центре Психиатрического Исследований Стэнли изучила образцы человеческих тканей и обнаружила, что белок C4 локализуется в синапсах нейронов. Дополнительные опыты на мышах в условиях искусственно созданного у них дефицита белка С4 показали, что у этих мышей уровень синаптического прунинга в процессе созревания нервной системы был существенно ниже, чем у их здоровых сородичей. 

Ученые также произвели геномный анализ большой выборки людей (почти 65 000 человек, из них 28 799 страдали шизофренией, а 35 986 находились в контрольной группе), который показал, что риск развития шизофрении действительно связан с более высокой экспрессией гена C4A (Белок C4, как и многие другие компоненты иммунной системы, кодируется большим количеством разных генов, что обеспечивает большую изменчивость составных частей макромолекул, задача которых - борьба с инфекцией). 

Дополнительный анализ образцов человеческих тканей (35 были взяты у пациентов с диагнозом шизофрении, а 70 составляли контрольную группу) показал, что концентрация белка C4A у пациентов с шизофренией приблизительно в 1.4 раза выше, чем в контрольной группе.

“Это открытие обогащает наше понимание роли системы комплемента в развитии головного мозга и его заболеваний. Без генетических исследований мы вряд ли могли бы совершить столь значимое открытие”, - говорит соавтор исследования кандидат медицинских наук Бет Стевенс, исследователь из Открытого института и доцент неврологии при медицинской школе Гарварда, - “ и хотя мы еще не можем лечить нарушения прунинга, очень приятно думать, что однажды мы будем в состоянии выключить или видоизменить у некоторых людей этот процесс, чтобы уменьшить риск развития у них серьезных психических заболеваний”. 

Это открытие приподнимает завесу над генетической загадкой, которая появилась в 2014 году после того, как Консорциум психиатрической генетики под руководством Национального Института Психического здоровья (NIMH) обнаружил более 80 новых вариантов сочетаний генов, связанных с риском развития шизофрении (Psychiatric News, September 5, 2014).

Наивысший риск развития шизофрении связян с шестой хромосомой

Из всех генетических вариантов ген, расположенный на шестой хромосоме, безусловно, несет с собой самый сильный сигнал риска в отношении развития шизофрении. Ученым было известно, ген расположен в пределах участка, кодирующего белки главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Эта область шестой хромосомы содержит большое количество генов, отвечающих за производство белков иммунной системы. Однако до сегодняшнего дня ученым не было доподлинно известно, какой ген или группа генов ГКГ создают этот риск.

“Наконец-то мы нашли среди сотен генов, отвечающих за работу иммунной системы, один , наиболее вероятно связанный с высоким потенциальным риском развития шизофрении”, - сказал Вишуоджит Нимгэонкэр, доктор медицинских наук, профессор психиатрии и человеческой генетики при университете Питсбургского Медицинского центра, который не принимал участия в исследовании, но с интересом наблюдал за его ходом, - “конечно, механизм риска не может быть связан с иммунной функцией. Скорее всего, он опосредован прямой ролью С4 в головном мозге”.

Источник: http://psychnews.psychiatryonline.org/